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重庆大学附属肿瘤医院郎廷元博士和上海交通大学医学院附属仁济医院邱江锋教授、徐佳博士发现胃癌干细胞维持新机制

发布时间:2021-09-26 本文来源:妇科肿瘤中心

近日,重庆大学附属肿瘤医院郎廷元博士和上海交通大学医学院附属仁济医院邱江锋教授、徐佳博士在Signal Transduction and Targeted Therapy上联合发文“Disruption of KDM4C-ALDH1A3 feed-forward loop inhibits stemness, tumorigenesis and chemoresistance of gastric cancer stem cells”。

肿瘤干细胞是肿瘤组织内少数的具有干细胞特征和能力的肿瘤细胞亚类,近年来,已有越来越多的研究证据支持肿瘤干细胞是肿瘤起始、进展、耐药的根源的观点,肿瘤治疗的思路也逐渐从传统的杀伤所有肿瘤细胞向靶向肿瘤干细胞的方向转变。KDM4C是一种组蛋白去甲基化酶,在多个癌种的肿瘤组织中高表达并扮演癌基因角色,同时,KDM4s抑制剂也被开发用于相应的癌种治疗。但KDM4C及其抑制剂在胃癌中的作用并未引起重视,原因在于学者们并未发现KDM4C在胃癌组织中的差异表达。在该研究中,作者首次发现KDM4C在低分化胃癌组织中异常高表达,且KDM4C高表达预示胃癌病人的不良预后,提示KDM4C与胃癌干细胞的干性维持有相关性。随后作者通过一系列蛋白质组学、细胞分子生物学、和异种移植模型实验研究揭示了KDM4C-ALDH1A3正反馈回路在胃癌干细胞干性维持中的重要作用,并提示利用KDM4C抑制剂或基因操控方法阻断KDM4C-ALDH1A3回路的治疗策略在胃癌治疗中的潜在应用价值。

图1. 阻止KDM4C-ALDH1A3正反馈回路抑制胃癌干细胞干性、成瘤能力和耐药性

作者通过对胃癌组织中KDM4C和干细胞标志物表达水平的检测及病人的随访信息统计发现:1)KDM4C在高分化和中分化胃癌组织中无差异表达,而在低分化胃癌组织中异常高表达(图1a);2)KDM4C在低分化胃癌组织中与肿瘤干细胞标志物的表达成正比(图1b);3)KDM4C预示低分化胃癌病人的不良预后(图1c)。提示KDM4C与胃癌干细胞干性的维持之间有潜在联系。

随后,作者通过微球形成实验、有限稀释法、qRT-PCR等方法发现KDM4C过表达可提高胃癌干细胞的微球形成能力(图1d)、自我更新能力(图1e)、及胃癌干细胞标志物的表达水平(原文增补数据),证明了KDM4C全天北京pk计划精准版-全天免费北京pk计划-北京pk稳定免费计划对胃癌干细胞干性的促进作用。

2. 液质联用技术鉴定KDM4C引起的胃癌细胞蛋白表达差异

为寻找KDM4C的下游作用靶点,作者通过iTRAQ标记结合LC-MS/MS液相串联质谱联用技术鉴定并定量KDM4C过表达和空载体对照胃癌细胞中的蛋白(图2),并通过比对和生物信息学分析发现ALDH1A3为KDM4C的主要作用靶点(图3)。

3. 生物信息学分析发现ALDH1A3是KDM4C的主要靶点

为进一步研究KDM4C维持胃癌干细胞干性的分子机制,作者首先通过染色质共沉淀(ChIP)技术发现KDM4C直接结合ALDH1A3启动子并影响ALDH1A3启动子区域的组蛋白甲基化(图1f)。其次,作者利用酶功能缺失KDM4C突变体证明组蛋白去甲基化是KDM4C调控ALDH1A3的主要(图1g)。再次,作者通过补救实验验证了ALDH1A3在KDM4C调控胃癌干细胞干性中的介导作用(图1h1i,原文增补数据)。进一步,作者发现作为正反馈机制,ALDH1A3也可通过RA通路促进KDM4C的转录(图1j1k,原文增补数据),从而揭示了KDM4C-ALDH1A3正反馈回路分子机制及其在胃癌干细胞干性维持中的重要作用。。

最后作者通过异种移植小鼠模型证明:利用基因操控方法或抑制剂方法阻断KDM4C-ALDH1A3正反馈回路可有效抑制胃癌干细胞的肿瘤形成能力、提高小鼠的生存时间并降低胃癌干细胞的耐药性(图1l,1m,原文增补数据)。

综上所述,作者团队发现了一种胃癌干细胞干性维持的新机制,鉴定了KDM4C-ALDH1A3全天北京pk计划精准版-全天免费北京pk计划-北京pk稳定免费计划正反馈回路作为胃癌干细胞药物靶点的有效性和可行性,为胃癌的精准治疗提供了新的思路。

期刊简介:

Signal Transduction and Targeted Therapy(《信号转导与靶向治疗》,STTT)是四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室和Springer-Nature出版集团合作出版的全英文生物医学专业期刊(网址:http://www.nature.com/sigtrans)。STTT首批获得“中国科技期刊国际影响力提升计划”D类项目资助全天北京pk计划精准版-全天免费北京pk计划-北京pk稳定免费计划,目标是办成在信号转导与靶向治疗领域有具国际影响力的学术期刊。

STTT创建了由川大华西医院魏于全教授/院士、美国加州大学圣地亚哥分校张康教授、美国俄亥俄州立大学Carlo M. Croce教授(美国三院院士,Cancer Research前主编)为主编的国际化编委团队,其他编委组成来自美国、澳大利亚、德国、法国、意大利、日本等全球10余个国家。2020年影响因子18.187; 中科大类: 医学1区; 中科小类: 生化与分子生物学1区, 细胞生物学2区; JCR分区: Q1

作者简介:

郎廷元,重庆大学附属肿瘤医院妇科肿瘤中心,博士、助理研究员。主要从事肿瘤干细胞干性维持机制研究、肿瘤干细胞靶向药物筛选与药理机制研究、人工智能肿瘤预后预测分子模型研究。研究成果发表在Signal Transduction and Targeted TherapyBMC bioinformatics、Cell & Bioscience等杂志。

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